我院在海洋来源抗疟活性化合物方面取得进展

发布者:系统管理员 发布时间:2018-01-15 浏览次数:128

我院在海洋来源抗疟活性化合物方面取得进展

疟疾是由疟疾寄生虫引起的由蚊子传播的疾病。在历史上,疟疾对人类造成了极大的伤害。青蒿素的发现挽救了无数生命。近年来,恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)对所有抗疟药物(包括青蒿素)产生抗药性。据世卫组织统计,2016年全世界有2亿多人感染疟疾,超过40万人死亡,主要是5岁以下的儿童。因此,迫切需要寻找新的有效抗疟药物。

近年来,王昌云和邵长伦的研究团队与来自美国和巴拿马的科学家合作,在新型海洋抗疟天然产物的发现和优化方面取得了一系列成果(J.Nat.Prod.12012,DOI: 10.1021)/acs .jnatprod.7b00917; Sci.Rep.2017,7,11822; J.Org.Chem.2015,80,7849)。

从蓝细菌中分离出结构上新颖的四 - 和二 - 四元大环内酯化合物巴斯蒂替内酯A和B.这种类型的结构不仅含有具有大的空间位阻基团的叔丁基,其本质上是稀有的,而且还含有多个1,5个二羟基片段和10个手性碳,这对其结构鉴定提出了很大的挑战。通过使用现代光谱技术,化学反应,单晶培养和X-RAY单晶衍射确定完整的结构。研究发现,叔丁基的存在可使内酯环酸耐碱,这对提高大环内酯类的稳定性具有重要意义。 Bastimolide A对临床多重耐药的疟原虫Dana磨牙具有强烈的抑制活性。

此外,从一种gorgon衍生的真菌中发现了一系列新型的14元大环内酯类化合物,其结构在自然界中含有稀有的丙酮叉基团。在先前的研究中,这类化合物具有重要的抗藤壶幼虫附着活性(J.Nat.Prod.2011,74,629),并且进一步的研究表明这些化合物也具有重要的抗疟疾活性。通过微生物发酵的优化,目标代谢产率提高到克水平,设计了一系列大环内酯类天然化合物和衍生物,并进行了半合成。结构 - 活性关系表明丙酮叉和乙酰氧基是活性基团,酚羟基可以降低毒性。

综上所述,三种海洋天然大环内酯类化合物的发现为新型抗疟药物的研究提供了重要参考。相关工作由国家自然科学基金(U1706210,U1606403,41132037,41130858),山东省优秀青年基金(JQ201510),威尼斯网站崂山人才工程(2015ASTP-ES11)和泰山学者资助。

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