【江涛课题组】苯并硒唑酮木糖苷的体外抗肿瘤活性与糖胺聚糖的合成有依赖关系

发布者:张栋 发布时间:2018-06-01 浏览次数:437

 

糖胺聚糖(GAGs)是一类具有结构多样性和重要生理功能的线性多糖。已经证明GAG通过介导生长因子或细胞因子与其受体之间的相互作用来激活组织细胞外基质中的多种物种。信号通路起着重要的生理作用。糖胺聚糖生物合成功能障碍在许多病理条件下是常见的。因此,糖胺聚糖(一种最重要的生物大分子)的生物合成可能是抗肿瘤药物研究的新靶点。

我院蒋涛教授和张丽娟教授通过体外细胞增殖抑制活性测定,免疫荧光染色和纯化后糖胺聚糖的结构分析,设计了多种糖基取代的苯并噻唑酮类化合物。 ,阐明了木糖苷化合物的体外肿瘤抑制活性对糖胺聚糖合成的干扰活性的依赖性。

对四种人肿瘤细胞系的抗肿瘤活性分析的结果表明,相对于依布硒啉和相同亲核的其他糖基取代的化合物,木糖取代的苯并唑啉酮具有显着的细胞增殖抑制活性。通过细胞周期分布和凋亡率分析,发现胞嘧啶取代的化合物在给药后在G2/M期被阻断,而依布硒啉是由S期细胞周期阻滞引起的;由于早期和晚期癌细胞中细胞凋亡比例加倍,结论是木糖苷的修饰导致体外观察到的抗肿瘤增殖活性增加。免疫荧光染色后的激光共聚焦显微镜和全波长分析也证实了木糖苷化合物可以用作外源引物以诱导细胞中GAG的生物合成,并且这种新形成的糖胺聚糖糖链将通过糖苷配体。部分相互作用导致化合物留在细胞中。此外,诱导的新糖胺聚糖链的组成分析表明,与报道的苯基β-D-木糖苷相比,该化合物不仅具有相似的细胞糖胺聚糖诱导活性,而且还具有诱导作用。得到的GAGs二糖组成非常相似。该结果表明GAG的生物合成可被外源木糖苷严重破坏,从而严重影响肿瘤细胞的发育,这是由通过靶向糖胺聚糖生物合成而开发的新型抗肿瘤机制的先导化合物提供的结果。以供参考。

研究结果是博士生唐阳的第一作者,张思琪是第一作者,张亚贞,范大成,阿丽亚娜德阿戈斯蒂尼博士是合着者,张丽娟教授和蒋涛教授是合着者。该研究由国家自然科学基金,山东省重点研究发展计划,泰山学者计划和山东省双级基金资助。研究结果于2018年3月27日在线发表于ACS药物化学杂志Journal(Pharmaceutical Chemistry Zone 1,TOP Journal,IF=6.259)。

Aglycone Ebselen和β-D-Xyloside Primed Glycosaminoglycans共同促成Ebselenβ-D-Xyloside诱导的细胞毒性。的药物化学杂志,2018 61(7),2937-2948。 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01835

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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.7b01835

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