【江涛课题组】阐明了α-芋螺毒素与人α9α10乙酰胆碱受体作用机制及构效关系

发布者:张栋 发布时间:2018-06-14 浏览次数:462


 芋螺毒素是一种小分子肽,来自海洋腹足动物的蜗牛毒液,富含二硫键。它可以选择性地作用于离子通道或膜蛋白受体,并且可以使用α-芋螺毒素。对不同亚型的乙酰胆碱受体(nAChR)起作用。 nAChR是由五个亚基组成的配体门控离子通道(下文),参与外周和中枢神经系统中神经递质的快速传递,介导中枢和外周神经系统的多种生理功能。 α9α10乙酰胆碱受体主要分布在哺乳动物耳蜗中,参与听觉系统的形成和保护。最近,已发现含有α9亚基的nAChR还与疼痛,肿瘤和免疫缺陷等疾病有关。因此,α9α10nAChR已成为镇痛药和潜在抗肿瘤药物的重要靶标。

我们的江涛教授团队和澳大利亚卧龙岗大学David Adams教授团队通过分子动力学模拟,能量计算,设计并合成了多种针对α9α10nAChR的α-芋螺毒素和类似物。并在分子水平上进行电生理实验,阐明了α9α10nAChR不同组成模式的几种重要α-芋螺毒素的构效关系和选择机制,为该系列化合物的进一步开发奠定了理论基础。

α-芋螺毒素Vc1.1的活性与受体亚基形成的模式有关,而α-芋螺毒素RgIA#和PeIA的活性与受体亚基形成的模式无关。计算机模拟显示富含α9亚基(α9)3(α10)2nAChR与α10亚基富集(α9)2(α10)3nAChR相比具有独特的α9(+)α9( - )基因座。该站点可能是Vc1.1的高度活跃站点。分子动力学模拟显示,Vc1.1中的D11可与α9(+)α9( - )位点中的非保守氨基酸N154侧链形成氢键,而氢键位于α10(+)α9中( -) 口袋。不存在,所以这种氢键解释了Vc1.1对α9(+)α9( - )与α10(+)α9( - )以及(α9)3(α10)2nAChR与(α9)2的选择性( α10)3nAChR选择性。进一步的研究发现,RgIA#和PeIA相应位置的氨基酸侧链不能与α9(+)α9( - )中独特的N154形成氢键,导致它们不显示α9(+)α9( - )vsα10(+)α9( - )选择性,也许解释了为什么它们的活性与受体组成无关。研究人员证实,Vc1.1中的D11通过定点诱变实验和热力循环计算直接与α9(+)α9( - )口袋中的N154相互作用,相互作用能为1.9 kcal/mol,这是完全相同的。在羧基和酰胺基团之间形成的氢键的理论值是一致的。该研究的结果表明,芋螺毒素Vc1.1的第11个氨基酸是影响其选择性的决定性氨基酸。预期通过修饰该位置的氨基酸侧链来设计更具选择性的Vc1.1结构类似物。

Yu Rilei博士是该研究的第一作者和共同作者,Han-shen Tae是第一作者,Nargis Tabassum,Shi Juan和Jiang Tao是合着者,David Adams教授是合着者。该研究由国家自然科学基金资助,中央大学基础商业资助,崂山威尼斯网站科技项目和山东省联合基金资助。该研究于2018年5月7日在Journal of Medicinal Chemistry期刊(Pharmaceutical Chemistry Region 1,TOP Journal,IF=6.259)上在线发表。

分子决定因素赋予人α9α10烟碱乙酰胆碱受体亚型α-芋螺毒素的化学计量依赖性活性。的J. Med。化学 2018年5月7日.DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00115

链接到文章:https://pubs.acs.org/doi/pdfplus/10.1021/acs.jmedchem.8b00115

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